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      對照新版GMP對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理方式及設備的探討

      發布于:07-29


      編者按:?該文是作者對新版《藥品生產質量管理規范》(征求意見稿)中涉及到鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理問題的探討,為迎接新版GMP的實施,歡迎廣大讀者來稿,對其相關問題從進一步探討。本網。



      摘要:探討探討新版GMP下鋁塑復合蓋(含鋁蓋)的滅菌處理方式及設備的選擇,使軋蓋工序符合在B級背景下的A級潔凈區完成。


      關鍵詞:下鋁塑復合蓋;鋁蓋;處理方式;設備;滅菌,新版GMP,


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      鋁塑復合蓋(含鋁蓋)作為無菌粉針劑生產的主要包材,為了確保其滿足GMP要求,必須經過相應的處理。按現行的98版GMP,非最終滅菌藥品軋蓋工序的最低要求是在十萬級的潔凈度下完成,因而,目前各制藥企業對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)的處理方式不盡相同,無統一標準。如:有的經紫外線照射后,通過傳遞窗進軋蓋操作區;有的經臭氧滅菌消毒;有的經電熱烘箱加熱消毒性滅菌處理。即將頒布的新版GMP(目前為征求意見稿,以下簡稱新版GMP),對無菌藥品的生產提出了更高的要求:引入了“動態潔凈度”指標,要求每一步生產操作的環境都應達到適當的動態潔凈度標準,要求潔凈區的設計必須符合相應潔凈度要求,包括達到“靜態”和“動態”的標準,其將無菌藥品生產所需的潔凈區分為A級、B級、C級和D級四個級別。對非最終滅菌的無菌藥品生產,將軋蓋前的產品視為處于未完全封閉狀態,軋蓋工序要求在B級背景下的A級潔凈區完成?;谛掳鍳MP對生產操作要求的提高,我們有必要對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)的處理方式及設備進行探討。 ??


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      1新版GMP對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理的要求


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      1.1?98版GMP與新版GMP對無菌藥品生產所需的潔凈要求


      新版GMP將無菌藥品生產所需的潔凈區分為4個級別:A級、B級、C級和D級,對無菌生產區的潔凈度提出了“靜態”和“動態”的要求;而現行的98版GMP中是將藥品生產潔凈區的空氣潔凈度分為四個級別:100級、10000級、100000級和300000級,以靜態指標為主。具體如表1、表2、表3所示。





      1.2?98版GMP與新版GMP對非最終滅菌的無菌制劑所需的潔凈要求對比


      新版GMP中對于非最終滅菌的無菌制劑的要求較98版GMP有質的區別,要求明顯提高。具體如表4所示。





      從表4對比中可知:由于新版GMP要求鋁塑復合蓋(含鋁蓋)在B級背景下的A級潔凈區進行軋蓋,這就要求鋁塑復合蓋(含鋁蓋)在進入B級背景下的A級潔凈區之前進行相應處理并達到相應的標準,即使其粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物這四項指標達到要求。較目前在十萬級潔凈區完成軋蓋操作要求有了跳躍式的提高,這對我們在選擇鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理工藝和設備時,提出了新的要求。


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      2傳統的鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理方式及其比較


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      ?在討論上述課題前,我們有必要回顧一下目前常用的鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理方式,通過回顧和對比,去尋找在新版GMP下較好的鋁塑復合蓋處理方式和相應設備。


      2.1?用電熱烘箱處理


      用電熱烘箱處理的方式實厲干熱滅菌。干熱滅菌原理:利用熱力因子,通過脫水干燥使蛋白質氧化、變性、炭化和電解質濃縮中毒而使微生物死亡,是一種物理消毒滅菌的方法。物品在電加熱烘箱內加熱到一定溫度并保持一段時間,以達到殺死微生物的目的。過去,對普通鋁蓋使用雙扉烘箱處理,只是作去鋁蓋表層油,并相應作消毒處理。近幾年,也有將鋁蓋送入熱風循環烘箱120℃保溫2h滅菌處理。雖然,這種方式能達到滅菌效果,但其不適用于鋁塑復合蓋的滅菌處理。


      隨著科技發展,鋁塑復合蓋以其易拉性、密封性、美觀性和實用性的優勢,逐步取代了普通鋁蓋。當用上述方法作滅菌處理的話,加熱溫度會使鋁塑蓋的塑體部分變形和融化。有企業對鋁塑復合蓋處理方法有:一種為用純化水清洗后,再經70-80℃烘箱烘干;另一種為用潔凈酒精浸泡后,再經50℃烘箱烘干。目前對鋁塑復合蓋經純化水漂洗后加熱烘干的消毒方式,其可靠性還得不到科學的驗證,更談不上滅菌;而經酒精浸泡后烘干處理的方式,只是作消毒,而不是滅菌,同時,因其在生產過程中需要使用酒精溶液,操作需在防爆區域完成。


      2.2用紫外線照射處理的方式


      通過紫外線的照射,破壞及改變微生物的DNA(脫氧核糖核酸)結構,使細菌當即死亡或不能繁殖后代,達到殺菌的目的。紫外線殺菌屬于純物理消毒方法,具有簡單便捷、廣譜高效、無二次污染、便于管理和實現自動化等優點,一般在一定的空間安裝紫外線燈管用以消毒。用紫外線消毒時必須使用照射劑量達到殺滅目標微生物所需的照射劑量。對照射劑量有著一定要求:殺滅一般細菌繁殖體時應使達到?10000uW·s/cm2;殺滅細菌芽胞時應達到100000uW·s/cm2;病毒對紫外線的抵抗力介于細菌繁殖體和芽胞之間;在消毒的目標微生物不詳時不應低于100000uW·s/cm2。照射劑量是所用紫外線燈在照射物品表面處的照射強度和照射時間的乘積。因此,根據紫外線光源的輻照強度,可以計算出需要照射的時間。


      消毒鋁塑復合蓋(含鋁蓋)時,通常是將鋁蓋拆包后,分散在消毒區域中用紫外線照射2~12h,以達到消毒目的。由于,紫外線照射強度與照射半徑的平方成反比,殺菌能力隨照射距離的增加而減小,紫外線燈的安裝位置限制了消毒空間,穿透力又受濕度和死角限制,不能全面消毒,尤其對鋁塑復合蓋貯盤內層和中間的部分是難以消毒。紫外線燈照殺菌原理主要抑菌、殺菌的種類有限,所能達到的潔凈度也有限,更不要談其滅菌。


      2.3用甲醛熏蒸法處理


      甲醛殺滅微生物的機制主要是烷基化作用,甲醛分子中的醛基可與微生物蛋白質和核酸分子中的氨基、羧基、羥基、巰基等發生反應,從而破壞生物分子的活性,致死微生物。甲醛是一種滅菌劑,對所有的微生物都有殺滅作用,包括細菌繁殖體、芽孢、真菌和病毒。甲醛氣體滅菌效果可靠,使用方便,對消毒、滅菌物品無損害。


      使用甲醛消毒箱進行對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)進行消毒,先通入甲醛氣體,持續一段時間。然后通入空氣,除去甲醛氣體,同時需中和殘留甲醛。整個過程消毒時間超過5h。


      雖然甲醛熏蒸滅菌效果強,但殘留甲醛不易自然排出,過程耗用時間長,效率較低,且成本較高、非廣譜殺菌。同時,甲醛薰蒸殘留的二次污染,其殘留聚合物嚴重污染環境,影響藥品質量,損害操作人員健康。


      2.4用臭氧滅菌法處理


      臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩定,很快自行分解成氧氣(O2)和單分子氧原子(O),后者具有很強的活性,對細菌有極強的氧化作用,能破壞細菌細胞膜,將其殺死,多余的氧原子則會重新結合成為普通氧氣(O2),不存在任何有毒殘留物,是無污染的消毒劑。臭氧又是一種廣譜殺菌劑,可殺滅細菌繁殖體、芽孢、病毒、真菌等,可破壞肉毒桿菌毒素。


      臭氧滅菌箱運用獨特的高效循環技術,將腔內氣體通過內循環泵級入臭氧發生器內,形成潔凈的臭氧氣體后,重新充入腔體內,在利用內式循環累加迅速提高臭氧在單位時間內的濃度。臭氧氣體分布均勻,最大效力地發揮了臭氧滲透滅菌的能力,避免了消毒滅菌死角。與此同時,設備還采用了臭氧與負離子聯合滅菌,大大提高了滅菌效果。通常,用臭氧消毒箱對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)進行消毒滅菌,臭氧濃度為大于20ppm,消毒時間為2h/批。


      臭氧作為無污染消毒劑,它既能消毒又能滅菌,特別適用于不能高溫消毒的物品。因臭氧氣體在空間能四處擴散,無消毒死角,用該方法消毒滅菌,操作簡便、安全可靠,并且適應自動化管理控制。該種滅菌方式的高效率潔凈和無二次污染,其廣譜溶菌使各種潔凈級別都能達標,是科學、可靠和實用的滅菌方式。


      2.5用環氧乙烷滅菌法處理


      環氧乙烷可以與蛋白質上的羧基(-COOH)、氨基(-NH2)、硫氫基(-SH)和羥基(-OH)發生烷基化作用,造成蛋白質失去反應基因,阻礙蛋白質的正?;瘜W反應和新陳代謝,從而導致微生物死亡。環氧乙烷還可抑制生物酶活性。環氧乙烷的穿透性很強,可以穿透微孔,達到產品內部相應的深度,從而提高滅菌效果。目前醫療器械廣泛采用環氧乙烷進行滅菌。


      環氧乙烷滅菌器是在一定的溫度、壓力和濕度條件下,用環氧乙烷氣體對封閉在滅菌室內的物品進行低溫熏蒸滅菌的專用設備。溫度升高增強殺菌作用,對大多數對熱不穩定的物品常用溫度約55℃。干燥微生物必須給予水分濕潤才能殺滅,常用的消毒劑相對濃度40%~60%,消毒時間6~24h。環氧乙烷滅菌器必須安裝在通風良好、遠離火源和靜電的地方,以排風設備更換房間內的空氣。使用專用的排氣管道,排出的殘余氣體經無害化解析處理后,滅菌物品中殘留環氧乙烷<15.2?mg/m3,滅菌環境中其濃度<2?mg/m3。


      用環氧乙烷滅菌,具有殺菌廣譜、穿透性強(對布類、紙箱、聚乙烯薄膜均能穿透)、滅菌徹底、對物品無損害、滅菌后物品易于保存等優點。但環氧乙烷是易燃易爆的有毒氣體,分子式為C2H4O,具有芳香的醚味,在室溫條件下,很容易揮發成氣體,當濃度過高時可引起爆炸。所以使用時要特別注意環氧乙烷的安裝、使用操作、貯存的安全。


      2.6用鋁蓋清洗機處理


      基于濕熱滅菌原理,物品在滅菌器內利用壓力蒸汽或其他濕熱滅菌介質殺死微生物,為熱力滅菌中最有效、使用最廣泛的方法。因飽和水蒸氣潛熱大,穿透力強,容易使蛋白質變性或凝固,該法不僅滅菌效果可靠,而且也能降低殺菌溫度,縮減作用時間,是藥物制劑生產過程中最常用的滅菌方法。濕熱滅菌法一般采用121℃,滅菌時間20-30min;根據物品的性質,也可選擇115.5℃,30min滅菌或126.5℃,15min滅菌。如遇產品對熱極為敏感時,可適當降低濕熱滅菌的溫度,但要求采取特別的措施以確保獲得足夠的無菌保證值,除用生物指示劑進行驗證外,還必須在生產過程中,連續地、嚴格地對微生物進行監控,證明滅菌后無菌保證值不低于設定的標準。


      全自動鋁蓋清洗機是鋁塑復合蓋(含鋁蓋)清洗和滅菌的設備,可以在同一容器內進行漂洗、滅菌、干燥、冷卻和出料全過程連續操作,其清洗主要依靠氣流沖擊,轉鼓可靜止或慢速旋轉而清洗效率極高,清洗過程對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)無損傷。且出料口加大,出料時避免鋁蓋的擠壓和損傷。這里還要敘述的二個問題是:?其滅菌是采用濕熱滅菌法,而干燥則采用真空干燥法。


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      3按新版GMP要求對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理方式和設備選用的探討


      3.1對新版GMP要求對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理要求


      為了確保鋁塑復合蓋(含鋁蓋)能在B級背景下的A級潔凈區內完成軋蓋工序,我們在選擇對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理方式時,應從控制粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物這四項指標著手。要達到上述要求,既要清洗達到粒子的控制,又要滅菌達到對浮游菌、沉降菌、表面微生物的控制。


      3.2幾種鋁塑復合蓋(含鋁蓋)處理的探討


      對照上述要求,現對電熱烘箱、紫外線照射、甲醛熏蒸、臭氧滅菌、環氧乙烷滅菌、鋁蓋清洗機六種方式及設備進行分析如表5所示。





      從表5中可看出:唯有帶濕熱滅菌的全自動鋁蓋清洗機,既可以清洗,又能滅菌,同時兼容鋁塑復合蓋與鋁蓋,其是可靠的鋁塑復合蓋(含鋁蓋)清洗和滅菌處理方式。





      4結論


      通過分析和比較,可知在新版GMP要求下鋁塑復合蓋(含鋁蓋)的處理,既要清洗達到粒子的控制,又要滅菌達到對浮游菌、沉降菌、表面微生物的控制。在當前國內的鋁塑復合蓋(含鋁蓋)制造商的制造環境與出廠標準下,選用帶濕熱滅菌的全自動鋁蓋清洗機對鋁塑復合蓋(含鋁蓋)進行清洗滅菌是較為合適的選擇。除非國內鋁塑復合蓋(含鋁蓋)制造環境能B級背景下的A級潔凈區,那么對鋁蓋而言可進烘箱滅菌,對鋁塑復合蓋而言可采用其它滅菌方法。


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      摘編于:王萍.?對新版GMP下鋁塑復合蓋滅菌處理方式及設備的探討.中國制藥裝備雜志.總58期.2010(6)

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